金黄色葡萄球菌是一种极具危害性的人类病原菌，具有较高的致死率。近年来，耐药性菌株的大规模流行更加剧了治疗的难度。目前，治疗金黄色葡萄球菌感染的常用方法为抗生素治疗。其中一大类抗生素，例如青霉素、万古霉素等，是通过干扰或破坏细胞壁合成以达到抑制病原菌生长的目的。

在金黄色葡萄球菌中，细胞壁代谢主要由WalKR双组份体系控制。此外，这一双组份体系还极大地影响金黄色葡萄球菌的致病性和耐药性。因此，WalKR双组份体系成为治疗金黄色葡萄球菌感染的热门靶标。尽管WalKR双组份体系的功能及其内在调控机制已经被深入研究，人们对这一双组份体系的感应信号以及外源调控因子仍了解较少。

芝加哥大学何川研究组、中国科学院上海药物研究所蒋华良课题组与西北大学、印第安纳大学等多个科研院所的研究人员合作，发现金黄色葡萄球菌中必需性双组分体系WalKR的外源信号感应机制。这项研究首次表征了这个双组份体系的信号接受蛋白结构，从分子层面证实其具有经典的小分子受体（PAS domain）的三维结构，并且发现四个信号传导关键性残基。应用信号蛋白结构的计算机药物设计方法，成功发现首个能够激活双组分体系的小分子（2, 4-dihydroxybenzophenone, DHBP）。生物物理和分子细胞生物学实验证实DHBP直接作用于WalKR双组份体系的膜外信号接受蛋白。

该研究不仅为探索WalKR双组份体系的天然信号提供了思路，也为开发WalKR体系的抑制剂提供了较好的模板。由于此信号接受蛋白位于细胞膜外，且具有特有的三维信号接受核心结构，靶向该受体蛋白的抑制剂将克服传统蛋白抑制剂所遇到的透膜性差、特异性差等问题。

该项研究成果于3月18日在线发表于《自然·通讯》(Nature Communications)。该工作得到国家自然科学基金、国家高技术研究发展计划(“863”计划)项目以及中科院重点部署课题的支持。

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金黄色葡萄球菌WalKR双组份系统结构与信号分子研究获进展